Utilidad de los antiepilépticos en trastornos no epilépticos

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 14 de Mayo de 2009)

En Landmark C. Johannessen. Antiepileptic drugs in non-epilepsy disorders: relations between mechanisms of action and clinical efficacy. CNS.Drugs 22 (1):27-47, 2008; se revisan las indicaciones de los fármacos antiepilépticos en aquellos procesos que no tienen una base epiléptica; tales procesos incluyen trastornos neurológicos o psiquiátricos como el dolor neuropático, la migraña o los trastornos bipolares. Todos estos trastornos tienen en común alteraciones en la excitabilidad del sistema nervioso central, sistema nervioso periférico o músculo estriado. La mayoría de los mecanismos farmacodinámicos responsables de la eficacia clínica en estos procesos incluye la modulación de los neurotransmisores GABA o  glutamato y alteración de los canales iónicos celulares. Los mecanismos de acción de los fármacos antiepilépticos parecen ser similares en sujetos con epilepsia o sin ella y posiblemente intervengan mas de un mecanismo de acción para cada fármaco, incluida la secreción de monoaminas, que podría explicar el espectro terapéutico de cada fármaco.

Los trastornos no epilépticos que los autores revisan incluyen ytemblo esencial, dolor neuropático, trastorno bipolar, esquizofrenia, miotonia, fobia social y estrés posttraumático. Los fármacos que se investigan incluyen carbamacepina, gabapentina, felbamato, lamotrigina, levotiracetam, oxcarbacepina, fenitoina, pregabalina, topiramato, valproato y vigabatrina. Los fármacos antiepilépticos pueden regular la excitabilidad neuronal a través de los siguientes mecanismos:

• Aumento de la neurotransmisión GABA inhibitoria.
• Disminución de la neurotransmisión glutamato estimulante.
• Bloqueo de los canales de sodio y calcio.
• Señalización intracelular.
    Temblor esencial. Se trata de un trastorno neurológico progresivo que se debe a la estimulación alternante de los músculos agonistas y antagonistas. El temblor esencial se define como movimientos oscilatorios rítmicos, involuntarios. El temblor esencial puede ser causado por deficiencia en la subunidad α1 del receptor GABA. De acuerdo con este mecanismo fisiopatológico todos los fármacos antiepilépticos que aumentan la neurotransmisión GABAergica pueden ser efectivos en el control del temblor esencial. Los fármacos que reúnen este perfil incluyen Tiogabina, vigabatrina, valproato, gabapentine, pregabalina y topiramato.  Tanto topiramato como gabapentina han demostrado su utilidad en el temblor esencial en diversos ensayos clínicos.
  Dolor neuropático. Se trata de un dolor crónico originado primariamente por una lesión o enfermedad que a través del sistema nervioso central y periférico conduce a una situación de hiperexcitabilidad de las nauronas somatosensoriales. Tanto la gabapentina como la pregabalina tienen potentes efectos analgésicos en el dolor neuropático al inhibir selectivamente la subunidad α2δ1 de los canales de calcio. Diversos ensayos clínicos han demostrado además que la carbamacepina, oxcarbacepina, valproato, fenitoina, lamotrgina, topiramato, levetiracetam y gabapentina pueden ser útiles en dolor neuropático.
  Migraña. Su desarrollo implica a múltiples mecanismos patogénicos: inflamación, vasodilatación y alteración de la sensación dolorosa. Hoy día se acepta que la hiperexcitabilidad es el resultado común tanto de la migraña como de la epilepsia. Parece existir un disbalance entre la inhibición GABAergica y la excitación por glutámico. Tanto valproato como topiramato han demostrado su eficacia en el tratamiento de la migraña en múltiples ensayos clínicos.
  Ansiedad. La disfunción en la transmisión de GABA ha sido implicada en los trastornos de ansiedad. La actividad de valproato, pregabalina, gabapentina y vigabatrina a este nivel podría justificar su utilidad como ansiolíticos, aunque sólo la tiagabina ha demostrado eficacia y buena tolerabilidad en los ensayos clínicos de fase II realizados.
  Esquizofrenia. Se admite en su patogenia la contribución de las monoaminas, dopamina y serotonina. El aminoácido neurotransmisor GABA y glutamato son importantes moduladores de las vías moduladoras monoaminérgicas. Mecanismos diversos que afectan la excitabilidad de las sinapsis GABAergicas y del glutámico podrían tener importancia en la patogenia de la esquizofrenia, ya que tanto GABA como glutamato contribuyen en el control de la actividad dopaminérgica central. Se ha demostrado que un deficit en la subunidad α3 de los receptores GABA esta ligada a un aumento de la actividad dopaminérgica central. Valproato, lamotrigina y carmacepina que se han mostrado útiles en el tratamiento de los trastornos bipolares, pueden ser igualmente útiles en el tratamiento de la esquizofrenia resistente a los antipsicóticos. Estudios preclínicos muestran como el valproato puede modular las monoaminas, en particular serotonina. El valproato es además un potente inhibidor de la histona deacetilasa que es un regulador inhibidor de la glutamato decarboxilasa, la enzima responsable de la conversión de glutamato a GABA. Una defiriciencia en la glutamato decarboxilasa se ha implicado en la patogénesis de la esquizofrenia, donde se han encontrado concentraciones reducidas de la enzima en el area prefrontal de necropsias de pacientes afectados. Por tanto, el efecto neto del valproato sería el de aumentar la actividad de la glutamato decarboxilasa. Tanto valproato como oxcarbacepina se han mostrado útiles en el control de la enfermedad; sin embargo, la oxcarbacepina parece ser mas efectiva que el valproato en el control de los síntomas negativos. Recientemente en un ensayo clínico el topiramato se ha mostrado eficaz en el tratamiento de coadyuvante con antipsicóticos en la esquizofrenia.

Dr. José Uberos Fernández